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L’aspirina nella prevenzione dei tumori

Nel primo numero della rivista Lancet del 2011 è stato pubblicato un articolo dal titolo veramente intrigante: Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials [1], a nome di PM Rothwell come primo autore. In effetti Rothwell e colleghi si erano già cimentati con il tema in due pubblicazioni, sempre su Lancet, del 2007 [2] e del 2010 [3] nelle quali ipotizzavano l’effetto dell’aspirina sull’incidenza e sulla mortalità del tumore del colon retto.

La tecnica utilizzata è abbastanza particolare, poiché vengono rielaborati i dati di trial clinici utilizzando i dati dei singoli pazienti e vengono aggiunti dati di follow up presi da fonti di dati esterni ai trial; questo è possibile perché tra gli autori di questa rielaborazione c’è un autore di ciascuno dei trial presi in considerazione.

I dati aggiunti a quelli dei singoli pazienti sono presi dai registri tumori del Regno Unito e, per mezzo di questo metodo, gli autori affermano di conoscere la storia di tutti i pazienti che hanno sviluppato un tumore.

Non si tratta quindi di una revisione sistematica, anche se viene utilizzato il forest plot per aggregare i dati e dimostrare che l’Odds ratio complessivo (il cosiddetto diamante) è significativo in favore del trattamento con 0.79(0.68-0.92), mentre degli 8 studi aggregati solamente uno dà risultati significativi (UK-TIA) [Figura 1: Meta-analysis of the effect of aspirin on deaths due to cancer during all eligible randomised trials of aspirin versus control].

L’obiettivo dello studio è molto chiaro sin dal titolo, perché si prefigge di indagare l’effetto di una dose giornaliera di aspirina sul rischio a lungo termine di morire per tumore.

Gli studi scelti sono tutti RCT (studi randomizzati controllati) che mettono a confronto pazienti ai quali viene somministrata aspirina (qualsiasi dose) per la prevenzione primaria o secondaria di eventi cardiovascolari, con pazienti ai quali non viene somministrata l’aspirina; la somministrazione deve durare ininterrottamente per almeno 4 anni; la presenza di altre terapie antiaggreganti, ovviamente sia nei trattati che nei controlli, è considerata ammissibile.

Per i pazienti che erano stati reclutati in tre trial (TPT, BDAT e UK-TIA) è stato possibile ottenere dati della mortalità per tumore dopo oltre 20 anni dal reclutamento.

Viene registrato il numero dei morti per tumore, il tempo trascorso dalla randomizzazione ed il sito del tumore primitivo.

La significatività dei dati aggregati è alta con p-sig (significatività)=0,003, in presenza di un p-het (eterogeneità)=0,84.

Il p-het è il p-value della eterogeneità tra trial, cioè il grado di scostamento delle stime di associazione in ciascun trial dalla stima complessiva: valori bassi di p-het (inferiori a 0.05) supportano l’ipotesi di eterogeneità tra i trial, mentre valori elevati supportano l’ipotesi di omogeneità tra i trials e tra le stime dei singoli trial e permettono di calcolare la stima congiunta.

L’analisi statistica è effettuata con il calcolo della curva di Kaplan-Meier, con il log-rank test (stratificato per trial) e con il rapporto di rischio ottenuto da un modello proporzionale di rischi Cox stratificato per trial.

La curva di Kaplan-Meier stima la funzione di sopravvivenza partendo dai dati di durata della vita: misura la frazione di pazienti che vivono per un certo tempo dopo il trattamento.

Il log-rank test permette di confrontare la distribuzione delle sopravvivenze di due campioni.

Il modello proporzionale di rischi Cox stima la sopravvivenza e correla il tempo trascorso prima che si manifesti un evento con una o più variabili che possono essere associate con tale evento.

L’analisi aspirina versus no-aspirina è di tipo Intention To Treat, cioè i dati dei singoli pazienti sono elaborati nel gruppo di appartenenza al momento dell’inizio dello studio, a prescindere dagli eventi che possono essere accaduti in seguito.

Sono effettuate analisi stratificate, in particolare: tumori del tratto gastrointestinale vs altri tumori solidi; tumori del tratto gastrointestinale vs tumori ematologici; tumori insorti nei primi 5 anni di trattamento vs tumori insorti dopo 5 anni; tumori solidi comuni suddivisi per la specificità d’organo.

I trial ritenuti idonei esaminavano pazienti in prevenzione primaria delle malattie vascolari (2), pazienti in prevenzione secondaria delle malattie vascolari (1), e gruppi ad alto rischio di malattie vascolari (5).

Nel corso degli 8 trial muoiono 674 pazienti per tumore, ma la proporzione di questi decessi è molto variabile tra i trial: dal 4,2% del ETDRS al 47,9% del JPAD; non sono riportati i numeri assoluti di morti per ciascun trial e pertanto è impossibile calcolare il rischio assoluto e la sua riduzione.

Nella analisi cumulativa l’aspirina riduce le morti per tumore, principalmente per la riduzione delle morti dopo i 5 anni (e quindi soprattutto per merito dei tre studi a più lunga durata), ma non ha effetto sulle morti per altre cause.

L’analisi stratificata mostra una riduzione del rischio di morte per tumore solamente per i tumori gastrointestinali e per un follow-up superiore a 5 anni OR 0,46(0,27-0,77) p=0,003; per gli adenocarcinomi e per un follow-up superiore a 5 anni OR 0,53(0,35-0,81) p=0,003; aggregazioni parziali mostrano significatività per i tumori solidi e per un follow-up superiore a 5 anni OR 0,64(0,49-0,88) p=0,002; i dati cumulativi mostrano significatività per tutti i tumori e per un follow-up superiore a 5 anni OR 0,62(0,47-0,82) p=0,001.

Nell’analisi dei trial per i quali è stato possibile avere i dati di follow-up dopo 20 anni (TPT, BDAT, UK-TIA), il rischio di morte è significativamente diverso per tutti i tumori solidi OR 0,80(0,54-0,88) p=0,0001, e per i tumori gastrointestinali OR 0,65(0,54-0,78) p=0,0001.

Sembra che le differenze significative si manifestino solamente per i pazienti trattati con aspirina per oltre 5 anni, ed anche in questo caso in particolare per i tumori solidi OR 0,69(0,54-0,88) p=0,003, e per i tumori gastrointestinali OR 0,41(0,26-0,66) p=0,0001.

L’analisi stratificata del rischio di morte dopo 20 anni di follow-up mostra che i tumori sensibili sembrerebbero solamente quelli dell’esofago OR 0,42(0,25-0,71) p=0,001, quelli del colon-retto OR 0,60(0,45-0,81) p=0,0007, e quelli del polmone OR 0,71(0,58-0,89) p=0,002.

Inoltre in una tabella pubblicata come appendice web all’articolo si mostra un effetto sui tumori cerebrali OR 0,31(0,11-0,89) p=0,03, ma solo al tempo 10 anni di follow up, mentre prima e dopo il dato non è significativo.

Gli autori concludono che viene fornita la prima prova nell’uomo che l’aspirina riduce le morti per diversi tumori comuni, e che i benefici sono considerevoli in trial su popolazioni differenti in modo tale che i risultati della meta-analisi sembrano essere generalizzabili.

In effetti non tutti gli 8 punti che gli autori portano a supporto di tali conclusioni sono completamente convincenti; vengono comunque individuate e discusse le possibili limitazioni dello studio ed i possibili bias: l’alto tasso di drop-outs e la non conoscenza della percentuale di pazienti che assumeva aspirina dopo la fine dei trial, sia nei gruppi di trattamento che in quelli di controllo, rende l’interpretazione dell’analisi a lungo termine piuttosto difficoltosa.

I possibili bias riferiti dagli autori sono: che i trial non erano disegnati per studiare il rischio di tumori; la non conoscenza da parte degli sperimentatori del fatto che poi i dati sarebbero utilizzati per studiare il rischio di tumori; lo studio degli effetti avversi dell’aspirina potrebbe aver portato ad una diagnosi precoce di tumori; i pazienti che hanno sviluppato un tumore potrebbero avere sospeso l’aspirina; l’analisi a lungo termine è stata fatta solamente su tre trial.

Gli autori espongono anche alcuni potenziali limiti, che però sono legati soprattutto ad ulteriori informazioni che si sarebbero potute ottenere se fossero stati a disposizione altri dati o dati più completi; solo il limite esposto per i dati relativi agli adenocarcinomi potrebbe limitare la significatività dei risultati.

In realtà, uno dei limiti maggiori è la possibilità che le popolazioni di partenza reclutate per problemi vascolari non siano omogenee (estrema variabilità nell’incidenza durante i trial) per quanto riguarda i tumori e quindi ci sia un bias di selezione che limita notevolmente la validità esterna dello studio, cioè la traslazionabilità dei risultati.

Un dubbio alla lettura delle elaborazioni viene poi in relazione alla legittimità di aggregare dati di tumori così differenti che colpiscono organi diversi e che ovviamente hanno eziopatogenesi e fattori di rischio molto diversi; il rischio di morte per alcuni tumori non è significativamente diminuito e forse non è corretto concludere che l’aspirina è efficace nei tumori solidi quando sono mescolati i tumori della prostata, in cui i dati non sono significativi, con quelli dei tumori del polmone.

In conclusione, si può affermare che, in realtà, questa aggregazione di dati non aggiunge conoscenze significative, non certamente tali da promuovere la somministrazione dell’aspirina con l’obiettivo di prevenire i tumori, ma neppure tali da inserire la prevenzione dei tumori tra i possibili benefici del trattamento quando si deve fare un bilancio rischio-efficacia per l’uso dell’aspirina in prevenzione cardiovascolare.

Danilo Orlandini MD
EBM practitioner
Biblioteca Medica, Centro di Documentazione per il Governo Clinico delle aziende sanitarie della provincia di Reggio Emilia – Arcispedale Santa Maria Nuova IRCCS, Reggio Emilia

Bibliografia:

  1. Rothwell PM, Fowkes FGR, Belch JFF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2011;377:31-41; published online 2010 Dec 7. DOI:10.1016/S0140-6736(10)62110-1.
  2. Flossman E, Rothwell PM, for the British Doctors Aspirin Trial and the UK-TIA Aspirin Trial. Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer: consistent evidence from randomised and observational studies. Lancet 2007; 369: 1603–13.
  3. Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE, et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. Lancet 2010; 376: 1741–50.
  4. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. Lancet 1998; 351: 233–41.
  5. Farrell B, Godwin J, Richards S, Warlow C. The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54: 1044–54.
  6. Peto R, Gray R, Collins R, et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. BMJ 1988; 296: 313–16.
  7. ETDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. JAMA 1992; 268: 1292–300.
  8. Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, et al. Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) Trial Investigators. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 300: 2134–41.
  9. Juul-Moller S, Edvardsson N, Jahnmatz B, Rosen A, Sorensen S, Omblus R, for the Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. Lancet 1992; 340: 1421–25.
  10. Belch J, MacCuish A, Campbell I, et al, Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes Study Group; Diabetes Registry Group; Royal College of Physicians Edinburgh. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008; 337: a1840.
  11. Fowkes FG, Price JF, Stewart MC, et al. Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trialists. Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle brachial index: a randomized controlled trial. JAMA 2010; 303: 841–48.